En utilisant une technique de spectrométrie de masse très sensible,AVECLes ingénieurs biologiques ont spécifiquement mesuré les effets des erreurs dans les systèmes de production et de rupture de purine. En perturbant environ une demi-douzaine d'enzymes de métabolisme de purine chez E. coli et la levure, ils ont constaté que les défauts des enzymes qui contrôlent ces processus peuvent sévèrement modifier une celluleADNséquences.
De nombreuses fonctions cellulaires critiques dépendent d'une classe de molécules appelées purines, qui forment la moitié des éléments constitutifs de l'ADN etARN, et sont un élément majeur des produits chimiques qui stockent l'énergie d'une cellule. Les cellules gardent un contrôle fort sur leur alimentation en purine, et toute perturbation de ce pool peut avoir de graves conséquences.
Dans une nouvelle étude, les ingénieurs biologiques du MIT ont mesuré précisément les effets des erreurs dans les systèmes de production et de rupture de purine. Ils ont constaté que les défauts dans les enzymes qui contrôlent ces processus peuvent gravement modifier les séquences d'ADN d'une cellule, ce qui peut expliquer pourquoi les personnes qui portent certaines variantes génétiques des enzymes métaboliques de la purine présentent un risque plus élevé de certains types de cancer.
L'ADN se compose généralement d'une séquence de quatre blocs de construction, ou nucléotides: adénine, guanine, cytosine et thymine (les «lettres» A, G, C et T qui composent le code génétique). La guanine et l'adénine sont des purines, et chacune a un parent structurel proche qui peut prendre sa place dans l'ADN ou l'ARN. Lorsque ces nucléotides, appelés xanthine et hypoxanthine, sont insérés par erreur dans l'ADN, ils provoquent des mutations. Ils peuvent également interférer avec la fonction de l'ARN messager (ARNm), qui transporte les instructions de l'ADN vers le reste de la cellule, et les molécules d'ARN qui traduisent l'ARNm en protéines.
"Une cellule doit contrôler très attentivement les concentrations afin qu'elle ait juste la bonne quantité de blocs de construction lorsqu'il synthétise l'ADN. Si la cellule a un déséquilibre dans les concentrations de ces nucléotides, cela va faire une erreur", explique Peter Dedon, professeur d'ingénierie biologique au MIT et auteur principal de l'étude, qui apparaît dans laActes de l'Académie nationale des sciencesLa semaine du 30 janvier.
En plus de former l'épine dorsale de l'ADN et de l'ARN, les purines sont également un composant majeur de l'ATP, la monnaie énergétique de la cellule; d'autres molécules qui gèrent le flux d'énergie d'une cellule; et de petits cofacteurs chimiques nécessaires à l'activité de milliers d'enzymes cellulaires.
Métabolisme anormal
Des dizaines d'enzymes sont impliquées dans le métabolisme des purines, et il est connu depuis longtemps que le dysfonctionnement de ces enzymes peut avoir des effets indésirables. Par exemple, la perte d'une enzyme de sauvetage de purine, qui récupère les nucléotides de purine à partir de l'ADN et de l'ARN dégradés, conduit à des taux sanguins élevés de l'URICacide, provoquant la goutte et les calculs rénaux - et dans des cas extrêmes, un trouble neurologique appelé syndrome de Lesch-Nyhan. La perte d'une autre enzyme de sauvetage produit une maladie appelée immunodéficience combinée sévère.
Le métabolisme anormal de la purine peut également conduire à des effets secondaires pour les personnes prenant une classe de médicaments appelés thiopurines. Chez certaines personnes, ces médicaments, souvent utilisés pour traiter la leucémie, le lymphome, la maladie de Crohn, la polyarthrite rhumatoïde et le rejet de transplantation d'organes, peuvent être métabolisés en composés toxiques. Les tests génétiques peuvent révéler quels patients doivent éviter les médicaments thiopurines.
Dans la nouvelle étude, DeDon et ses collègues ont perturbé environ une demi-douzaine d'enzymes de métabolisme de purine chez E. coli et la levure. Après avoir modifié les enzymes, les chercheurs ont mesuré la quantité de xanthine et d'hypoxanthine dans l'ADN et l'ARN des cellules, en utilisant une technique de spectrométrie de masse très sensible qu'ils avaient déjà développée pour étudier les dommages à l'ADN et à l'ARN causés par l'inflammation.
Ils ont constaté que les enzymes défectueuses pouvaient produire des augmentations spectaculaires - jusqu'à 1 000 fois - dans les quantités d'hypoxanthine incorporées dans l'ADN et l'ARN à la place de l'adénine. Cependant, ils ont vu très peu de changement dans la quantité de xanthine insérée à la place de la guanine.
Chris Mathews, professeur émérite de biochimie et de biophysique à l'Oregon State University, dit que la constatation pourrait aider les chercheurs à mieux comprendre comment les défauts du métabolisme de la purine produisent des maladies. «Cet article ouvre la porte à de nombreuses études - par exemple, en examinant les effets biologiques résultant de l'accumulation de bases anormales dans l'ADN et l'ARN», explique Mathews, qui n'a pas été impliqué dans cette étude.
Les scientifiques ont trouvé pas mal de variation génétique dans les enzymes métaboliques de la purine chez l'homme, donc l'équipe de recherche prévoit d'étudier l'impact de ces variantes humaines sur l'insertion de la xanthine et de l'hypoxanthine dans l'ADN. Ils sont également intéressés à étudier le métabolisme des deux autres nucléotides trouvés dans l'ADN, la cytosine et la thymine, qui sont des pyrimidines.
Référence: «Les défauts du métabolisme des nucléotides purines conduisent à une intégration substantielle de xanthine et d'hypoxanthine dans l'ADN et l'ARN» par Bo Pang, Jose L. McFaline, Nicholas E. Burgis, Min Dong, Koli Taghizadeh, Matthew R. Sullivan, C. Eric Elmquist, Richard P.Actes de l'Académie nationale des sciences.
Doi: 10.1073 / pnas.1118455109
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