Une recherche récemment publiée suggère une nouvelle stratégie pour contrôler l'identité et le destin des cellules, révélant que l'épuisement ou l'élimination d'une étiquette chimique surARNmaintient les cellules souches embryonnaires en animation suspendue.
Une équipe de scientifiques comprenant des chercheurs deUCLAa découvert un nouveau mécanisme de régulation de l'ARN dans les cellules souches embryonnaires. Les résultats constituent une preuve solide qu’une modification chimique spécifique, ou « étiquette », sur l’ARN joue un rôle clé dans la détermination de la capacité des cellules souches embryonnaires à adopter différentes identités cellulaires.
L’équipe comprenait également des scientifiques de la Harvard Medical School, du Massachusetts General Hospital et de l’Université de Stanford.
Publié dans la revueCellule souche, la recherche révèle que l'épuisement ou la destruction d'un composant clé de la machinerie qui place cette étiquette chimique - connue à la fois sous le nom de m6A et N6-méthyladénosine – sur l'ARN bloque considérablement la différenciation des cellules souches embryonnaires en types de cellules plus spécialisés.
Une propriété clé des cellules souches embryonnaires est leur capacité à se différencier en de nombreux types spécialisés de cellules. Cependant, au lieu de marcher vers un destin spécifique lorsqu’elles sont incitées par des signaux à se différencier, les cellules souches embryonnaires qui ont une capacité réduite à placer m6A restent coincées dans une sorte d’animation suspendue, même si elles semblent saines.
Yi Xing, professeur agrégé de microbiologie, d'immunologie et de génétique moléculaire à l'UCLA, a dirigé les analyses informatiques et a été co-auteur correspondant de l'article. Les autres auteurs correspondants étaient le Dr Cosmas Giallourakis, professeur adjoint de médecine à la Harvard Medical School et au Massachusetts General Hospital, et le Dr Howard Chang, professeur à la faculté de médecine de l'Université de Stanford et chercheur au Howard Hughes Medical Institute.
L’étude des modifications chimiques naturelles sur les ARN fait partie d’un domaine émergent appelé épitranscriptomique. L'étiquette m6A est la modification la plus courante connue des scientifiques ; on le trouve sur les ARN de milliers de gènes codant pour des protéines et de centaines de gènes non codants dans un type cellulaire typique. Les étiquettes peuvent aider à réguler le métabolisme de l’ARN en les marquant pour destruction.
On savait peu de choses sur la dynamique, la conservation et la fonction de m6A dans les cellules souches embryonnaires humaines ou murines lorsque les auteurs ont commencé le projet. Les auteurs ont analysé quels ARN étaient marqués avec m6A et l'emplacement des modifications de m6A le long des ARN dans les cellules souches embryonnaires de souris et humaines.
"Notre analyse a révélé un niveau élevé de conservation de m6Un modèle entre les souris et les humains, suggérant que m6A a conservé ses fonctions dans les cellules souches embryonnaires humaines et murines", a déclaré Xing. "De plus, les ARN avec des étiquettes m6A ont été dégradés plus rapidement et ont vécu une vie plus courte dans la cellule que ceux qui n'en avaient pas."
Les enquêteurs ont ensuite découvert une exigence étonnamment conservée pour la présence de niveaux normaux de m6A pour différencier les cellules souches embryonnaires en plusieurs types de cellules. Épuisement de METTL3, un gène codant pour l'enzyme qui place le m6Une étiquette sur les ARN a gravement empêché les cellules souches embryonnaires humaines de se différencier dans l’intestin ou dans les précurseurs neuraux. La suppression du gène METTL3 de souris a également conduit à un blocage sévère de la capacité des cellules souches embryonnaires à se différencier en lignées neurales et cardiaques.
L'étude suggère que m6Des modifications sur l'ARN rendent possible la transition entre les états cellulaires en demandant aux cellules de dégrader physiquement les ARN marqués par m6A dans les cellules souches embryonnaires, pour permettre aux cellules de devenir un autre type cellulaire. Cependant, si les cellules ne peuvent plus marquer l’ARN pour le détruire, elles perdent la capacité de se modifier. Cette découverte apporte un nouvel éclairage sur la régulation des gènes dans les cellules souches.
Parmi les applications potentielles de la recherche, le développement d’inhibiteurs chimiques de l’enzyme METTL3 pourrait contribuer à maintenir les cellules souches indifférenciées pour la recherche médicale et les applications biotechnologiques. À long terme, cela pourrait constituer une étape vers des protocoles de recherche sur les cellules souches nettement moins coûteux.
"Notre travail collaboratif définit la justification conceptuelle pour développer des outils permettant de manipuler les niveaux de m6A à l'échelle mondiale ou peut-être au niveau d'étiquettes individuelles afin de contrôler l'identité et le destin des cellules", a déclaré Giallourakis, professeur adjoint de médecine à la Harvard Medical School et membre du corps professoral affilié au Harvard Stem Cell Institute du Massachusetts General Hospital. "Les résultats scientifiques représentent un pas en avant significatif dans l'identification d'une nouvelle couche essentielle dans le contrôle de la flexibilité des cellules souches chez la souris et chez l'homme."
Référence : « m6Une modification de l'ARN contrôle la transition du destin cellulaire dans les cellules souches embryonnaires de mammifères » par Pedro J. Batista, Benoit Molinie, Jinkai Wang, Kun Qu, Jiajing Zhang, Lingjie Li, Donna M. Bouley, Ernesto Lujan, Bahareh Haddad, Kaveh Daneshvar, Ava C. Carter, Ryan A. Flynn, Chan Zhou, Kok-Seong Lim, Peter Dedon, Marius Wernig, Alan C. Mullen, Yi Xing, Cosmas C. Giallourakis et Howard Y. Chang, 4 décembre 2014,Cellule souche.
DOI: 10.1016/j.stem.2014.09.019
Les autres auteurs étaient Alan Mullen de l’hôpital général de Harvard et du Massachusetts et Marius Wernig de la faculté de médecine de Stanford. Les auteurs principaux étaient Pedro Batista de Stanford, Benoit Molinie de la Harvard Medical School et Jinkai Wang, chercheur postdoctoral à l'UCLA.
La recherche a été soutenue par le centre Eli et Edythe Broad de médecine régénérative et de recherche sur les cellules souches de l'UCLA, le California Institute for Regenerative Medicine, leInstituts nationaux de la santé, le Massachusetts General Hospital, la Damon Runyon Cancer Research Foundation, la Alfred Sloan Foundation et le Howard Hughes Medical Institute.
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Une recherche récemment publiée suggère une nouvelle stratégie pour contrôler l'identité et le destin des cellules, révélant que l'épuisement ou l'élimination d'une étiquette chimique surARNmaintient les cellules souches embryonnaires en animation suspendue.
Une équipe de scientifiques comprenant des chercheurs deUCLAa découvert un nouveau mécanisme de régulation de l'ARN dans les cellules souches embryonnaires. Les résultats constituent une preuve solide qu’une modification chimique spécifique, ou « étiquette », sur l’ARN joue un rôle clé dans la détermination de la capacité des cellules souches embryonnaires à adopter différentes identités cellulaires.
L’équipe comprenait également des scientifiques de la Harvard Medical School, du Massachusetts General Hospital et de l’Université de Stanford.
Publié dans la revueCellule souche, la recherche révèle que l'épuisement ou la destruction d'un composant clé de la machinerie qui place cette étiquette chimique - connue à la fois sous le nom de m6A et N6-méthyladénosine – sur l'ARN bloque considérablement la différenciation des cellules souches embryonnaires en types de cellules plus spécialisés.
Une propriété clé des cellules souches embryonnaires est leur capacité à se différencier en de nombreux types spécialisés de cellules. Cependant, au lieu de marcher vers un destin spécifique lorsqu’elles sont incitées par des signaux à se différencier, les cellules souches embryonnaires qui ont une capacité réduite à placer m6A restent coincées dans une sorte d’animation suspendue, même si elles semblent saines.
Yi Xing, professeur agrégé de microbiologie, d'immunologie et de génétique moléculaire à l'UCLA, a dirigé les analyses informatiques et a été co-auteur correspondant de l'article. Les autres auteurs correspondants étaient le Dr Cosmas Giallourakis, professeur adjoint de médecine à la Harvard Medical School et au Massachusetts General Hospital, et le Dr Howard Chang, professeur à la faculté de médecine de l'Université de Stanford et chercheur au Howard Hughes Medical Institute.
L’étude des modifications chimiques naturelles sur les ARN fait partie d’un domaine émergent appelé épitranscriptomique. L'étiquette m6A est la modification la plus courante connue des scientifiques ; on le trouve sur les ARN de milliers de gènes codant pour des protéines et de centaines de gènes non codants dans un type cellulaire typique. Les étiquettes peuvent aider à réguler le métabolisme de l’ARN en les marquant pour destruction.
On savait peu de choses sur la dynamique, la conservation et la fonction de m6A dans les cellules souches embryonnaires humaines ou murines lorsque les auteurs ont commencé le projet. Les auteurs ont analysé quels ARN étaient marqués avec m6A et l'emplacement des modifications de m6A le long des ARN dans les cellules souches embryonnaires de souris et humaines.
"Notre analyse a révélé un niveau élevé de conservation de m6Un modèle entre les souris et les humains, suggérant que m6A a conservé ses fonctions dans les cellules souches embryonnaires humaines et murines", a déclaré Xing. "De plus, les ARN avec des étiquettes m6A ont été dégradés plus rapidement et ont vécu une vie plus courte dans la cellule que ceux qui n'en avaient pas."
Les enquêteurs ont ensuite découvert une exigence étonnamment conservée pour la présence de niveaux normaux de m6A pour différencier les cellules souches embryonnaires en plusieurs types de cellules. Épuisement de METTL3, un gène codant pour l'enzyme qui place le m6Une étiquette sur les ARN a gravement empêché les cellules souches embryonnaires humaines de se différencier dans l’intestin ou dans les précurseurs neuraux. La suppression du gène METTL3 de souris a également conduit à un blocage sévère de la capacité des cellules souches embryonnaires à se différencier en lignées neurales et cardiaques.
L'étude suggère que m6Des modifications sur l'ARN rendent possible la transition entre les états cellulaires en demandant aux cellules de dégrader physiquement les ARN marqués par m6A dans les cellules souches embryonnaires, pour permettre aux cellules de devenir un autre type cellulaire. Cependant, si les cellules ne peuvent plus marquer l’ARN pour le détruire, elles perdent la capacité de se modifier. Cette découverte apporte un nouvel éclairage sur la régulation des gènes dans les cellules souches.
Parmi les applications potentielles de la recherche, le développement d’inhibiteurs chimiques de l’enzyme METTL3 pourrait contribuer à maintenir les cellules souches indifférenciées pour la recherche médicale et les applications biotechnologiques. À long terme, cela pourrait constituer une étape vers des protocoles de recherche sur les cellules souches nettement moins coûteux.
"Notre travail collaboratif définit la justification conceptuelle pour développer des outils permettant de manipuler les niveaux de m6A à l'échelle mondiale ou peut-être au niveau d'étiquettes individuelles afin de contrôler l'identité et le destin des cellules", a déclaré Giallourakis, professeur adjoint de médecine à la Harvard Medical School et membre du corps professoral affilié au Harvard Stem Cell Institute du Massachusetts General Hospital. "Les résultats scientifiques représentent un pas en avant significatif dans l'identification d'une nouvelle couche essentielle dans le contrôle de la flexibilité des cellules souches chez la souris et chez l'homme."
Référence : « m6Une modification de l'ARN contrôle la transition du destin cellulaire dans les cellules souches embryonnaires de mammifères » par Pedro J. Batista, Benoit Molinie, Jinkai Wang, Kun Qu, Jiajing Zhang, Lingjie Li, Donna M. Bouley, Ernesto Lujan, Bahareh Haddad, Kaveh Daneshvar, Ava C. Carter, Ryan A. Flynn, Chan Zhou, Kok-Seong Lim, Peter Dedon, Marius Wernig, Alan C. Mullen, Yi Xing, Cosmas C. Giallourakis et Howard Y. Chang, 4 décembre 2014,Cellule souche.
DOI: 10.1016/j.stem.2014.09.019
Les autres auteurs étaient Alan Mullen de l’hôpital général de Harvard et du Massachusetts et Marius Wernig de la faculté de médecine de Stanford. Les auteurs principaux étaient Pedro Batista de Stanford, Benoit Molinie de la Harvard Medical School et Jinkai Wang, chercheur postdoctoral à l'UCLA.
La recherche a été soutenue par le centre Eli et Edythe Broad de médecine régénérative et de recherche sur les cellules souches de l'UCLA, le California Institute for Regenerative Medicine, leInstituts nationaux de la santé, le Massachusetts General Hospital, la Damon Runyon Cancer Research Foundation, la Alfred Sloan Foundation et le Howard Hughes Medical Institute.
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