Les scientifiques de l'EMBL ont capturé comment les chromosomes humains se replient pour prendre leur forme caractéristique en bâtonnet lors de la division cellulaire, en utilisant une méthode révolutionnaire appelée LoopTrace.
En observant les chevauchementsADNAlors que les boucles se formaient en haute résolution, ils ont révélé que de grandes boucles se formaient en premier, suivies de boucles plus petites imbriquées, toutes se repoussant en structures compactes. Ces nouvelles connaissances remodèlent non seulement notre compréhension de la mécanique des chromosomes, mais pourraient également aider à expliquer les erreurs conduisant au cancer et aux troubles génétiques.
Le mystère de la division chromosomique
L’une des capacités les plus remarquables des cellules vivantes est leur capacité à se diviser, permettant aux organismes de croître, de guérir et de se renouveler. Pour ce faire, une cellule doit d’abord faire une copie exacte de son ADN, de son génome, et s’assurer que chaque cellule fille reçoive un ensemble complet.
Chez l’humain, cela signifie emballer soigneusement 46 chromosomes et les distribuer de manière égale. Avant la division, chaque chromosome se transforme en une structure compacte en forme de X composée de deux copies identiques en forme de bâtonnet. Mais la manière exacte dont les cellules parviennent à remodeler et à organiser leur ADN pour ce processus reste un mystère.
Aujourd’hui, pour la première fois, les scientifiques de l’EMBL ont directement visualisé ce processus en haute résolution à l’aide d’une nouvelle technique de traçage de la chromatine. Leur étude révèle que lors de la division cellulaire, les longs brins d’ADN forment une série de boucles superposées qui s’éloignent les unes des autres. Cette répulsion provoque l'empilement des boucles, donnant finalement à chaque chromosome sa forme caractéristique en forme de bâtonnet.
Boucler l'ADN pour façonner les chromosomes
Les scientifiques émettent depuis longtemps l’hypothèse de l’importance des boucles d’ADN dans la construction et le maintien de la structure chromosomique. Identifiées pour la première fois dans les années 1990, les condensines sont de grands complexes protéiques qui se lient à l'ADN lors de la division cellulaire et l'extrudent pour créer des boucles de différentes tailles. Des études antérieures de l'EMBL ont mis en lumière la mécanique structurelle de ce processus et leur rôle essentiel dans le conditionnement des chromosomes sous des formes pouvant être facilement déplacées entre les cellules.
En fait, des mutations dans la structure de la condensine peuvent entraîner de graves défauts de ségrégation chromosomique et conduire à la mort cellulaire, à la formation de cancers ou à de rares troubles du développement appelés « condensinopathies ».
Les scientifiques ont construit un modèle informatique qui leur a permis de simuler le processus de compactage des chromosomes sur la base de quelques hypothèses fondamentales. Crédit : Beckwith et al., Cell.
Résoudre le problème de l’imagerie ADN
"Cependant, observer comment ce processus de boucle se produit à l'échelle cellulaire et contribue à la structure des chromosomes est un défi", a déclaré Andreas Brunner, postdoctorant au groupe Ellenberg de l'EMBL Heidelberg et auteur principal du nouvel article. "Cela est dû au fait que les méthodes de visualisation de l'ADN à haute résolution sont généralement chimiquement dures et nécessitent des températures élevées, ce qui perturbe la structure native de l'ADN."
Kai Beckwith, ancien postdoctorant du groupe Ellenberg et actuellement professeur agrégé à l'Université norvégienne des sciences et technologies (NTNU), a entrepris de résoudre ce problème. Beckwith et ses collègues ont utilisé une méthode pour éliminer délicatement un brin d'ADN dans les cellules à différents stades de la division cellulaire, en gardant intacte la structure des chromosomes. Ils pourraient ensuite utiliser des ensembles ciblés de marqueurs de liaison à l'ADN pour observer lesà l'échelle nanométriqueorganisation de ce brin d'ADN découvert. Cette technique, appeléeTrace de boucle, a aidé les chercheurs à observer directement l'ADN dans les cellules en division à mesure qu'il formait progressivement des boucles et des plis.
"Andreas et moi étions désormais capables de visualiser la structure des chromosomes au fur et à mesure qu'ils commençaient à changer de forme", a déclaré Beckwith. "Cela était crucial pour comprendre comment l'ADN était replié par les complexes de condensine."
Boucles imbriquées et compactage de l'ADN
A partir de leurs données, les scientifiques ont réalisé que lors de la division cellulaire, l’ADN forme des boucles en deux étapes. Tout d’abord, il forme de grandes boucles stables, qui se subdivisent ensuite en boucles imbriquées plus petites et de courte durée, augmentant ainsi le compactage à chaque étape. Deux types de complexes protéiques de condensine permettent ce processus.
Pour comprendre comment cette boucle donne finalement naissance à des chromosomes en forme de bâtonnets, les chercheurs ont construit un modèle informatique basé sur deux hypothèses simples. Premièrement, comme observé, l’ADN forme des boucles qui se chevauchent – d’abord grandes, puis petites – sur toute sa longueur à l’aide de condensines. Deuxièmement, ces boucles se repoussent en raison de leur structure et de la chimie de l’ADN. Lorsque les scientifiques ont intégré ces deux hypothèses dans leur modèle, ils ont constaté que cela suffisait pour donner naissance à une structure chromosomique en forme de bâtonnet.
Les boucles qui se chevauchent sont essentielles
"Nous avons réalisé que ces boucles entraînées par la condensation sont beaucoup plus grandes qu'on ne le pensait auparavant et qu'il était très important que les grandes boucles se chevauchent dans une large mesure", a déclaré Beckwith. "Seules ces caractéristiques nous ont permis de récapituler la structure native des chromosomes mitotiques dans notre modèle et de comprendre comment ils peuvent être séparés lors de la division cellulaire."
À l’avenir, les chercheurs prévoient d’étudier ce processus plus en détail, notamment pour comprendre comment d’autres facteurs, tels que les régulateurs moléculaires, affectent ce processus de compactage. En 2024, Jan Ellenberg et son équipe ont reçu un financement de 3,1 millions d'euros (~ 3,4 millions de dollars) au titre d'une subvention avancée ERC, pour étudier les principes de repliement des chromosomes pendant et après la division cellulaire.
Une étape importante pour la biologie des chromosomes
« Notre dernier article publié dans la revue scientifiqueCellulemarque une étape importante dans notre compréhension de la façon dont la cellule est capable de regrouper les chromosomes pour leur ségrégation précise en cellules filles", a déclaré Jan Ellenberg, scientifique principal à l'EMBL Heidelberg. "Ce sera la base pour comprendre le mécanisme moléculaire de redimensionnement du génome pour un héritage fidèle et ainsi prédire de manière rationnelle comment les erreurs dans ce processus qui sont à l'origine des maladies humaines pourraient être évitées à l'avenir."
Entre-temps, une deuxième étude de l'équipe Ellenberg, dirigée par Andreas Brunner et récemment publiée dans la revueJournal de biologie cellulaire, montre que le mécanisme des boucles imbriquées est fondamental pour la biologie des cellules et se poursuit pendant la phase de croissance de la cellule avec une autre famille de complexes protéiques formant des boucles d’ADN, appelés cohésines.
Mécanismes de boucle à travers les phases cellulaires
"Nous avons été surpris de constater que le même principe de base de formation séquentielle et hiérarchique de boucles d'ADN est utilisé soit pour emballer étroitement les chromosomes lors de la division en entités mobiles en toute sécurité, soit pour les déballer ensuite pour lire les informations qu'ils contiennent", a déclaré Ellenberg. "En fin de compte, des différences mécanistiques petites mais essentielles, telles que la nature non chevauchante des boucles induites par la cohésine par rapport aux boucles induites par la condensine qui se chevauchent fortement, pourraient suffire à expliquer les vastes différences que nous observons dans la forme que prend le génome en interphase et en mitose au microscope."
Références :
Référence : « Le traçage de l'ADN à l'échelle nanométrique révèle le mécanisme d'auto-organisation des chromosomes mitotiques » par Kai Sandvold Beckwith, Andreas Brunner, Natalia Rosalia Morero, Ralf Jungmann et Jan Ellenberg, 24 mars 2025,Cellule.
DOI : 10.1016/j.cell.2025.02.028
« Imagerie quantitative des extrudeuses de boucles reconstruisant l'architecture du génome interphase après la mitose » par Andreas Brunner, Natalia Rosalía Morero, Wanlu Zhang, M. Julius Hossain, Marko Lampe, Hannah Pflaumer, Aliaksandr Halavatyi, Jan-Michael Peters, Kai S. Beckwith et Jan Ellenberg, 9 janvier 2025,Journal de biologie cellulaire.
DOI : 10.1083/jcb.202405169
Ne manquez jamais une percée :
Suivez-nous suretGoogle Actualités.
Les scientifiques de l'EMBL ont capturé comment les chromosomes humains se replient pour prendre leur forme caractéristique en bâtonnet lors de la division cellulaire, en utilisant une méthode révolutionnaire appelée LoopTrace.
En observant les chevauchementsADNAlors que les boucles se formaient en haute résolution, ils ont révélé que de grandes boucles se formaient en premier, suivies de boucles plus petites imbriquées, toutes se repoussant en structures compactes. Ces nouvelles connaissances remodèlent non seulement notre compréhension de la mécanique des chromosomes, mais pourraient également aider à expliquer les erreurs conduisant au cancer et aux troubles génétiques.
Le mystère de la division chromosomique
L’une des capacités les plus remarquables des cellules vivantes est leur capacité à se diviser, permettant aux organismes de croître, de guérir et de se renouveler. Pour ce faire, une cellule doit d’abord faire une copie exacte de son ADN, de son génome, et s’assurer que chaque cellule fille reçoive un ensemble complet.
Chez l’humain, cela signifie emballer soigneusement 46 chromosomes et les distribuer de manière égale. Avant la division, chaque chromosome se transforme en une structure compacte en forme de X composée de deux copies identiques en forme de bâtonnet. Mais la manière exacte dont les cellules parviennent à remodeler et à organiser leur ADN pour ce processus reste un mystère.
Aujourd’hui, pour la première fois, les scientifiques de l’EMBL ont directement visualisé ce processus en haute résolution à l’aide d’une nouvelle technique de traçage de la chromatine. Leur étude révèle que lors de la division cellulaire, les longs brins d’ADN forment une série de boucles superposées qui s’éloignent les unes des autres. Cette répulsion provoque l'empilement des boucles, donnant finalement à chaque chromosome sa forme caractéristique en forme de bâtonnet.
Boucler l'ADN pour façonner les chromosomes
Les scientifiques émettent depuis longtemps l’hypothèse de l’importance des boucles d’ADN dans la construction et le maintien de la structure chromosomique. Identifiées pour la première fois dans les années 1990, les condensines sont de grands complexes protéiques qui se lient à l'ADN lors de la division cellulaire et l'extrudent pour créer des boucles de différentes tailles. Des études antérieures de l'EMBL ont mis en lumière la mécanique structurelle de ce processus et leur rôle essentiel dans le conditionnement des chromosomes sous des formes pouvant être facilement déplacées entre les cellules.
En fait, des mutations dans la structure de la condensine peuvent entraîner de graves défauts de ségrégation chromosomique et conduire à la mort cellulaire, à la formation de cancers ou à de rares troubles du développement appelés « condensinopathies ».
Les scientifiques ont construit un modèle informatique qui leur a permis de simuler le processus de compactage des chromosomes sur la base de quelques hypothèses fondamentales. Crédit : Beckwith et al., Cell.
Résoudre le problème de l’imagerie ADN
"Cependant, observer comment ce processus de boucle se produit à l'échelle cellulaire et contribue à la structure des chromosomes est un défi", a déclaré Andreas Brunner, postdoctorant au groupe Ellenberg de l'EMBL Heidelberg et auteur principal du nouvel article. "Cela est dû au fait que les méthodes de visualisation de l'ADN à haute résolution sont généralement chimiquement dures et nécessitent des températures élevées, ce qui perturbe la structure native de l'ADN."
Kai Beckwith, ancien postdoctorant du groupe Ellenberg et actuellement professeur agrégé à l'Université norvégienne des sciences et technologies (NTNU), a entrepris de résoudre ce problème. Beckwith et ses collègues ont utilisé une méthode pour éliminer délicatement un brin d'ADN dans les cellules à différents stades de la division cellulaire, en gardant intacte la structure des chromosomes. Ils pourraient ensuite utiliser des ensembles ciblés de marqueurs de liaison à l'ADN pour observer lesà l'échelle nanométriqueorganisation de ce brin d'ADN découvert. Cette technique, appeléeTrace de boucle, a aidé les chercheurs à observer directement l'ADN dans les cellules en division à mesure qu'il formait progressivement des boucles et des plis.
"Andreas et moi étions désormais capables de visualiser la structure des chromosomes au fur et à mesure qu'ils commençaient à changer de forme", a déclaré Beckwith. "Cela était crucial pour comprendre comment l'ADN était replié par les complexes de condensine."
Boucles imbriquées et compactage de l'ADN
A partir de leurs données, les scientifiques ont réalisé que lors de la division cellulaire, l’ADN forme des boucles en deux étapes. Tout d’abord, il forme de grandes boucles stables, qui se subdivisent ensuite en boucles imbriquées plus petites et de courte durée, augmentant ainsi le compactage à chaque étape. Deux types de complexes protéiques de condensine permettent ce processus.
Pour comprendre comment cette boucle donne finalement naissance à des chromosomes en forme de bâtonnets, les chercheurs ont construit un modèle informatique basé sur deux hypothèses simples. Premièrement, comme observé, l’ADN forme des boucles qui se chevauchent – d’abord grandes, puis petites – sur toute sa longueur à l’aide de condensines. Deuxièmement, ces boucles se repoussent en raison de leur structure et de la chimie de l’ADN. Lorsque les scientifiques ont intégré ces deux hypothèses dans leur modèle, ils ont constaté que cela suffisait pour donner naissance à une structure chromosomique en forme de bâtonnet.
Les boucles qui se chevauchent sont essentielles
"Nous avons réalisé que ces boucles entraînées par la condensation sont beaucoup plus grandes qu'on ne le pensait auparavant et qu'il était très important que les grandes boucles se chevauchent dans une large mesure", a déclaré Beckwith. "Seules ces caractéristiques nous ont permis de récapituler la structure native des chromosomes mitotiques dans notre modèle et de comprendre comment ils peuvent être séparés lors de la division cellulaire."
À l’avenir, les chercheurs prévoient d’étudier ce processus plus en détail, notamment pour comprendre comment d’autres facteurs, tels que les régulateurs moléculaires, affectent ce processus de compactage. En 2024, Jan Ellenberg et son équipe ont reçu un financement de 3,1 millions d'euros (~ 3,4 millions de dollars) au titre d'une subvention avancée ERC, pour étudier les principes de repliement des chromosomes pendant et après la division cellulaire.
Une étape importante pour la biologie des chromosomes
« Notre dernier article publié dans la revue scientifiqueCellulemarque une étape importante dans notre compréhension de la façon dont la cellule est capable de regrouper les chromosomes pour leur ségrégation précise en cellules filles", a déclaré Jan Ellenberg, scientifique principal à l'EMBL Heidelberg. "Ce sera la base pour comprendre le mécanisme moléculaire de redimensionnement du génome pour un héritage fidèle et ainsi prédire de manière rationnelle comment les erreurs dans ce processus qui sont à l'origine des maladies humaines pourraient être évitées à l'avenir."
Entre-temps, une deuxième étude de l'équipe Ellenberg, dirigée par Andreas Brunner et récemment publiée dans la revueJournal de biologie cellulaire, montre que le mécanisme des boucles imbriquées est fondamental pour la biologie des cellules et se poursuit pendant la phase de croissance de la cellule avec une autre famille de complexes protéiques formant des boucles d’ADN, appelés cohésines.
Mécanismes de boucle à travers les phases cellulaires
"Nous avons été surpris de constater que le même principe de base de formation séquentielle et hiérarchique de boucles d'ADN est utilisé soit pour emballer étroitement les chromosomes lors de la division en entités mobiles en toute sécurité, soit pour les déballer ensuite pour lire les informations qu'ils contiennent", a déclaré Ellenberg. "En fin de compte, des différences mécanistiques petites mais essentielles, telles que la nature non chevauchante des boucles induites par la cohésine par rapport aux boucles induites par la condensine qui se chevauchent fortement, pourraient suffire à expliquer les vastes différences que nous observons dans la forme que prend le génome en interphase et en mitose au microscope."
Références :
Référence : « Le traçage de l'ADN à l'échelle nanométrique révèle le mécanisme d'auto-organisation des chromosomes mitotiques » par Kai Sandvold Beckwith, Andreas Brunner, Natalia Rosalia Morero, Ralf Jungmann et Jan Ellenberg, 24 mars 2025,Cellule.
DOI : 10.1016/j.cell.2025.02.028
« Imagerie quantitative des extrudeuses de boucles reconstruisant l'architecture du génome interphase après la mitose » par Andreas Brunner, Natalia Rosalía Morero, Wanlu Zhang, M. Julius Hossain, Marko Lampe, Hannah Pflaumer, Aliaksandr Halavatyi, Jan-Michael Peters, Kai S. Beckwith et Jan Ellenberg, 9 janvier 2025,Journal de biologie cellulaire.
DOI : 10.1083/jcb.202405169
Ne manquez jamais une percée :
Suivez-nous suretGoogle Actualités.
