Des chercheurs étudiant un médicament largement utilisé ont découvert un processus cellulaire inattendu qui pourrait interférer avec le développement précoce du cerveau.
Un médicament largement utilisé pour contrôler l’épilepsie, les migraines et le trouble bipolaire constitue depuis longtemps un avertissement sérieux pour les patientes enceintes. Valproïcacideest connu pour augmenter le risque de malformations congénitales, mais les scientifiques ont eu du mal à expliquer exactement comment ces dommages se produisent. De nouvelles recherches offrent une réponse plus claire en soulignant un processus biologique inattendu qui interfère avec le développement précoce du cerveau.
Dans une étude publiée dansBiologie PLOS, des chercheurs dirigés par Bill Keyes de l'Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire en France ont découvert que l'acide valproïque (VPA) peut forcer les cellules critiques d'un embryon en développement à un état appelé sénescence. Dans ces conditions, les cellules cessent de se diviser et de fonctionner comme elles le devraient. Si la sénescence est souvent liée au vieillissement ou à la réponse de l’organisme à des dommages, son apparition au début du développement peut perturber la formation de structures essentielles.
Cette perturbation peut contribuer à expliquer le large éventail de problèmes observés chez les enfants exposés à l’APV avant la naissance. Pendant des décennies, les médecins ont documenté des milliers de cas de ce type, notamment des anomalies du tube neural comme le spina bifida, des différences faciales et des anomalies cardiaques. La recherche a également montré qu’environ un enfant exposé sur trois connaît plus tard des difficultés cognitives ou reçoit un diagnostic de trouble du spectre autistique.
Suivi des effets cellulaires
Pour étudier ce qui se passe au niveau cellulaire, l’équipe a combiné des expériences sur des souris avec des études utilisant des organoïdes humains, qui sont de petits modèles tridimensionnels de tissus en développement cultivés en laboratoire. Ces modèles ont permis aux chercheurs d’observer en détail le développement précoce du cerveau. Ils ont découvert que l’APV affecte spécifiquement les cellules neuroépithéliales, une population de cellules souches qui se multiplient normalement et donnent naissance au cerveau et à la moelle épinière. Au lieu de continuer à croître, beaucoup de ces cellules sont entrées en sénescence, réduisant ainsi le pool de cellules nécessaires à la construction d’un système nerveux sain.
Les chercheurs ont attribué cet effet à une molécule appelée p19Arf, qui semble agir comme un déclencheur de la réponse de sénescence. Lorsque les souris ont été génétiquement modifiées pour être dépourvues de p19Arf, certains des effets les plus frappants liés à l'APV ont disparu. Ces animaux n’ont pas développé de microcéphalie, une maladie caractérisée par une taille de tête réduite, et ont évité certains changements d’activité génétique liés au trouble du spectre autistique. Malgré cela, d’autres anomalies se sont produites, suggérant que l’APV perturbe le développement par de multiples voies.
Repenser la sénescence dans le développement
Les résultats mettent en évidence un facteur de risque moins connu dans le développement embryonnaire. La sénescence cellulaire a traditionnellement été étudiée dans le contexte du vieillissement et de la prévention du cancer, où elle peut servir de mécanisme de protection. Cette étude montre que le même processus, lorsqu’il est activé au mauvais moment, peut au contraire faire dérailler le développement normal.
"Dans l'ensemble, la découverte selon laquelle l'activation atypique de la sénescence chez l'embryon peut perturber le développement soulève la possibilité intrigante qu'elle puisse également contribuer à des défauts dans des contextes de développement au-delà de ceux que nous avons étudiés ici."
Muriel Rhinn, la première auteure de l'étude, a souligné les implications plus larges : "Alors que la sénescence cellulaire a longtemps été associée au vieillissement et aux maladies liées à l'âge, nous montrons maintenant qu'une induction aberrante de la sénescence peut également contribuer à des défauts de développement. Comme l'acide valproïque est fortement lié aux défauts cognitifs et aux troubles du spectre autistique, cette étude introduit désormais un lien passionnant avec la sénescence, confirmant la nécessité d'études supplémentaires."
Les chercheurs ont également publié un article de suivi dansLa revue FEBS,développant ces résultats. Dans ce document, ils soutiennent que la sénescence cellulaire mal régulée pourrait jouer un rôle plus large dans les troubles du développement, ce qui suggère qu'elle pourrait être un facteur sous-reconnu d'anomalies congénitales au-delà de celles liées à l'acide valproïque.
Références :
« L'induction aberrante de la sénescence cellulaire médiée par p19Arf contribue aux défauts neurodéveloppementaux » par Muriel Rhinn, Irene Zapata-Bodalo, Annabelle Klein, Jean-Luc Plassat, Tania Knauer-Meyer et William M. Keyes, 14 juin 2022,Biologie PLOS.
DOI : 10.1371/journal.pbio.3001664
« Sénescence cellulaire et défauts de développement » par Annabelle Klein, Muriel Rhinn et William M. Keyes, 1er mars 2023,La revue FEBS.
DOI : 10.1111/16731 février
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Des chercheurs étudiant un médicament largement utilisé ont découvert un processus cellulaire inattendu qui pourrait interférer avec le développement précoce du cerveau.
Un médicament largement utilisé pour contrôler l’épilepsie, les migraines et le trouble bipolaire constitue depuis longtemps un avertissement sérieux pour les patientes enceintes. Valproïcacideest connu pour augmenter le risque de malformations congénitales, mais les scientifiques ont eu du mal à expliquer exactement comment ces dommages se produisent. De nouvelles recherches offrent une réponse plus claire en soulignant un processus biologique inattendu qui interfère avec le développement précoce du cerveau.
Dans une étude publiée dansBiologie PLOS, des chercheurs dirigés par Bill Keyes de l'Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire en France ont découvert que l'acide valproïque (VPA) peut forcer les cellules critiques d'un embryon en développement à un état appelé sénescence. Dans ces conditions, les cellules cessent de se diviser et de fonctionner comme elles le devraient. Si la sénescence est souvent liée au vieillissement ou à la réponse de l’organisme à des dommages, son apparition au début du développement peut perturber la formation de structures essentielles.
Cette perturbation peut contribuer à expliquer le large éventail de problèmes observés chez les enfants exposés à l’APV avant la naissance. Pendant des décennies, les médecins ont documenté des milliers de cas de ce type, notamment des anomalies du tube neural comme le spina bifida, des différences faciales et des anomalies cardiaques. La recherche a également montré qu’environ un enfant exposé sur trois connaît plus tard des difficultés cognitives ou reçoit un diagnostic de trouble du spectre autistique.
Suivi des effets cellulaires
Pour étudier ce qui se passe au niveau cellulaire, l’équipe a combiné des expériences sur des souris avec des études utilisant des organoïdes humains, qui sont de petits modèles tridimensionnels de tissus en développement cultivés en laboratoire. Ces modèles ont permis aux chercheurs d’observer en détail le développement précoce du cerveau. Ils ont découvert que l’APV affecte spécifiquement les cellules neuroépithéliales, une population de cellules souches qui se multiplient normalement et donnent naissance au cerveau et à la moelle épinière. Au lieu de continuer à croître, beaucoup de ces cellules sont entrées en sénescence, réduisant ainsi le pool de cellules nécessaires à la construction d’un système nerveux sain.
Les chercheurs ont attribué cet effet à une molécule appelée p19Arf, qui semble agir comme un déclencheur de la réponse de sénescence. Lorsque les souris ont été génétiquement modifiées pour être dépourvues de p19Arf, certains des effets les plus frappants liés à l'APV ont disparu. Ces animaux n’ont pas développé de microcéphalie, une maladie caractérisée par une taille de tête réduite, et ont évité certains changements d’activité génétique liés au trouble du spectre autistique. Malgré cela, d’autres anomalies se sont produites, suggérant que l’APV perturbe le développement par de multiples voies.
Repenser la sénescence dans le développement
Les résultats mettent en évidence un facteur de risque moins connu dans le développement embryonnaire. La sénescence cellulaire a traditionnellement été étudiée dans le contexte du vieillissement et de la prévention du cancer, où elle peut servir de mécanisme de protection. Cette étude montre que le même processus, lorsqu’il est activé au mauvais moment, peut au contraire faire dérailler le développement normal.
"Dans l'ensemble, la découverte selon laquelle l'activation atypique de la sénescence chez l'embryon peut perturber le développement soulève la possibilité intrigante qu'elle puisse également contribuer à des défauts dans des contextes de développement au-delà de ceux que nous avons étudiés ici."
Muriel Rhinn, la première auteure de l'étude, a souligné les implications plus larges : "Alors que la sénescence cellulaire a longtemps été associée au vieillissement et aux maladies liées à l'âge, nous montrons maintenant qu'une induction aberrante de la sénescence peut également contribuer à des défauts de développement. Comme l'acide valproïque est fortement lié aux défauts cognitifs et aux troubles du spectre autistique, cette étude introduit désormais un lien passionnant avec la sénescence, confirmant la nécessité d'études supplémentaires."
Les chercheurs ont également publié un article de suivi dansLa revue FEBS,développant ces résultats. Dans ce document, ils soutiennent que la sénescence cellulaire mal régulée pourrait jouer un rôle plus large dans les troubles du développement, ce qui suggère qu'elle pourrait être un facteur sous-reconnu d'anomalies congénitales au-delà de celles liées à l'acide valproïque.
Références :
« L'induction aberrante de la sénescence cellulaire médiée par p19Arf contribue aux défauts neurodéveloppementaux » par Muriel Rhinn, Irene Zapata-Bodalo, Annabelle Klein, Jean-Luc Plassat, Tania Knauer-Meyer et William M. Keyes, 14 juin 2022,Biologie PLOS.
DOI : 10.1371/journal.pbio.3001664
« Sénescence cellulaire et défauts de développement » par Annabelle Klein, Muriel Rhinn et William M. Keyes, 1er mars 2023,La revue FEBS.
DOI : 10.1111/16731 février
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